弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型，其内部存在显著的异质性。其中Epstein-Barr病毒（EBV）阳性DLBCL，非特指型（EBV+ DLBCL,NOS）约占所有DLBCL病例的5%~15%，在亚洲、拉丁美洲等地区的发病率更高，且与不良预后密切相关[1-2]。
此类淋巴瘤不仅在肿瘤生物学行为上表现出高度侵袭性，更易引发免疫系统过度激活所介导的全身性高炎症反应——细胞因子释放综合征（CRS）。其特征为白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等多种促炎细胞因子在短期内大量释放，引起高热、低血压及多器官功能障碍等一系列临床表现。在严重情况下，CRS可迅速进展为更为凶险的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），病死率显著升高。
因此，深入阐明EBV+ DLBCL,NOS中CRS的发生机制，建立从CRS向HLH进展的早期预警体系，并探索有效干预策略，已成为改善患者生存状况的关键挑战。本文系统阐述EBV+ DLBCL,NOS合并CRS的分子机制、诊断分级及治疗策略的最新进展，以期为临床决策提供理论依据。
1EBV+ DLBCL,NOS概述
2016年世界卫生组织（WHO）淋巴瘤分类将EBV+DLBCL确立为独立亚型，命名为“EBV+DLBCL,NOS”[3]。该疾病可发生于各年龄阶段，以老年患者最为多见，具有独特的生物学行为与临床表现。组织病理学检测中EBV编码小RNA（EBER）原位杂交阳性是诊断“EBV+DLBCL,NOS”的金标准。
但关于EBER阳性阈值的界定在不同研究与分类体系中尚存差异：WHO血液淋巴组织肿瘤分类第五版（WHO-HAEM5）[4]未设定具体阈值，仅强调大部分肿瘤细胞应呈阳性；而2022年国际共识（2022-ICC）成熟淋巴瘤分类[5]则明确规定EBER阳性肿瘤细胞数量需＞80%方可诊断。该标准有助于提升临床应用与研究中诊断的一致性与特异性。
此外，部分EBV+DLBCL,NOS与慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）存在明确的病理发展关联。CAEBV是一种持续性的EBV感染状态，可逐步进展为EBV相关淋巴增殖性疾病（LPD），最终发展至恶性肿瘤阶段，而EBV+DLBCL可为CAEBV终末阶段表现形式之一[6]。
王昭教授团队于2024年在 Blood 发表的研究揭示了CAEBV起源于造血干细胞[7]，这一突破性发现不仅为理解EBV相关疾病的发病机制提供了新视角，也从理论上解释了异基因造血干细胞移植可治愈CAEBV的机制，为治疗策略的选择提供了重要依据。准确鉴别由CAEBV发展而来的 EBV+ DLBCL,NOS与单纯DLBCL合并EB病毒感染，对于疾病认识、治疗决策及改善患者预后至关重要。
2 EBV+DLBCL,NOS合并CRS的分子机制
CRS的核心机制是淋巴细胞［T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞］和髓系细胞（单核细胞、巨噬细胞等）异常激活，进而导致IL-6、IL-1、TNF-α和干扰素-γ（IFN-γ）等促炎因子大量释放。这些细胞因子通过正反馈循环进一步激活免疫系统，最终引起内皮功能障碍、毛细血管渗漏及多器官损伤[8]。在EBV+DLBCL,NOS中，CRS的爆发是该疾病内在生物学特性的直接体现，其核心在于EBV编码蛋白、肿瘤细胞与宿主免疫系统之间相互作用所形成的恶性正反馈循环网络。
2.1 EBV的致病特性与免疫激活
EBV作为WHO认定的I类致癌物[9]，在EBV+DLBCL，NOS的发病中起关键作用。EBV在其潜伏感染阶段表达一系列蛋白，其中潜伏膜蛋白1（LMP1）是关键致癌蛋白，也是驱动CRS的主要“引擎”[10]。LMP1通过其C末端激活区招募肿瘤坏死因子受体相关因子家族蛋白，进一步导致核因子κB抑制蛋白（IκB）磷酸化及泛素化降解[11-12]。随后释放的核因子κB（NF-κB）进入细胞核，其p65亚基能够直接结合于多种关键促炎细胞因子基因的启动子区域，从而“点燃”细胞因子风暴。
表达LMP1的肿瘤细胞通过NF-κB通路大量合成并分泌IL-6。IL-6不仅是CRS的核心介质，还能进一步激活信号转导与转录激活因子3（STAT3）信号通路，形成“LMP1-NF-κB-IL-6-STAT3”恶性循环，促进肿瘤细胞增殖与细胞因子级联反应[13-17]。需要指出的是，并非所有的NF-κB激活均会导致IL-6的大量产生和CRS。在EBV+ DLBCL，NOS中，CRS的发生与特定病原体相关分子模式的驱动、免疫细胞与肿瘤细胞之间强烈的正反馈环路密切相关。
2.2 肿瘤微环境与免疫失调
多项研究表明，EBV+ DLBCL,NOS 肿瘤微环境中存在大量肿瘤相关巨噬细胞浸润，其中以M2型巨噬细胞为主。有研究报道，在EBV+DLBCL,NOS肿瘤微环境中检测出CD163/CD68表达水平显著升高[18]。空间转录组学分析进一步证实，EBV+ DLBCL的肿瘤微环境中存在巨噬细胞显著富集[19]。这些巨噬细胞在 EBV 抗原及肿瘤相关分子的持续刺激下异常激活，可大量分泌IL-6、IL-1β等促炎细胞因子，从而显著加剧CRS的严重程度。
对免疫检查点分子表达谱的分析显示，与EBV阴性DLBCL患者相比，EBV+DLBCL,NOS患者更易出现程序性死亡配体1（PD-L1）表达上调[20-21]。PD-L1 的异常表达不仅参与肿瘤的免疫逃逸过程，还可能影响免疫细胞的活化状态与细胞因子释放模式。研究表明，PD-L1的高表达常由IFN-γ诱导产生，而高浓度IFN-γ在增强抗肿瘤免疫应答的同时，也可能通过Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）通路进一步上调PD-L1表达，从而形成正反馈循环，进而加剧炎症因子风暴的严重程度[22]。
2.3 分子遗传学异常
2023 年的分子谱研究发现，EBV+ DLBCL 中存在反复出现的致癌性JAK-STAT和NOTCH通路激活突变，以及9p24.1区域的频繁扩增[14]。这些遗传学改变不仅驱动肿瘤的发生发展，还可能通过调控细胞因子的产生与信号传导促进 CRS 的发生。此外，EBV 感染可引起宿主细胞发生表观遗传学改变，包括 DNA 甲基化模式异常和组蛋白修饰异常[23]，这些改变可能影响免疫相关基因表达，进而调控细胞因子产生和免疫反应强度。
值得注意的是，EBV+ DLBCL,NOS在不同种族和地区人群中的发病率存在显著差异，这提示遗传背景具有重要作用——某些人类白细胞抗原（HLA）基因型可能影响个体对EBV感染的免疫应答，进而调节CRS的发生风险与严重程度。
3 CRS的诊断和早期识别
3.1 CRS的临床表现
CRS以发热为特征，可伴随低血压、缺氧及终末器官功能障碍，严重时可危及生命[24]。其严重程度从轻度（类似流感样症状）到重度（多器官衰竭）不等，临床表现涉及多个系统，全身症状以发热（体温≥38 ℃）最常见，常伴寒颤、乏力、全身不适等非特异性症状；心血管系统：可出现低血压、心动过速，严重时进展为休克；呼吸系统：表现为呼吸困难、低氧血症，严重时发展为急性呼吸窘迫综合征；神经系统：可出现头痛、意识模糊、嗜睡，严重时发生癫痫或昏迷；消化系统：常见恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状。
实验室检查可见多项异常：血清 IL-6（最重要的标志物）、IL-10、IFN-γ 等细胞因子浓度显著升高；炎症标志物如血清铁蛋白、C反应蛋白（CRP）、乳酸脱氢酶水平升高；还可出现肝功能、凝血功能及血细胞计数异常。
3.2 CRS的临床诊断
准确评估CRS的严重程度对指导临床分层干预至关重要。目前临床广泛应用的 CRS 诊断标准基于临床表现和实验室检查，必要条件包括：发热（体温≥38 ℃）或其他全身炎症反应症状、排除感染等其他病因以及存在可能诱发CRS的基础疾病或治疗因素。
临床常用的CRS分级系统将其分为5级[24]：1级为仅发热（体温≥38 ℃），无低血压或低氧血症；2级为发热伴低血压（不需血管加压药）和 / 或低氧血症（需低流量氧疗）；3 级为发热伴低血压（需一种血管加压药）和 / 或低氧血症（需高流量氧疗）；4级为发热伴低血压（需多种血管加压药）和/或低氧血症（需机械通气）；5 级为死亡。
需注意的是，使用退烧药或抗细胞因子药物后发热可能消失，此时分级应依据低血压和缺氧程度评估；此外，虽然细胞因子、CRP、铁蛋白等实验室指标未纳入分级标准，但仍建议监测以辅助综合评估病情。
3.3 CRS的早期识别
早期识别可能进展为重度CRS的高危患者对改善预后至关重要。目前尚无高度特异性的预测模型，高危患者的识别需综合患者基线特征（如肿瘤负荷、年龄、基础体能状态、器官合并症、既往治疗史），并动态监测患者的生命体征、临床症状及实验室检查指标的变化。
2021年，Greenbaum等[25]建立的EASIX（肌酐×乳酸脱氢酶/血小板计数）-铁蛋白（EASIX-F）模型显示，高风险组（EASIX＞4.6且铁蛋白＞321 ng/mL）预测CRS 2～4级累积发生率达74%，为临床提供了简便的风险评估工具。
多项研究表明，血清IL-6、IFN-γ、IL-8、IL-10、可溶性白细胞介素-2受体α链（sIL-2RA）等细胞因子水平的升高与重度CRS显著相关[26-29]，其中IL-6是最重要的预测指标，CRS患者的IL-6峰值较非 CRS 患者升高近30倍[30]。中性粒细胞和血小板计数减少亦对CRS的发生有一定预测作用[31-32]，其机制可能与内皮细胞损伤和骨髓抑制相关。此外，心肌损伤标志物（如肌钙蛋白T）和心功能标志物（如N 末端 B 型利钠肽原）升高与CRS毒性的严重程度呈正相关，监测这些指标对评估病情同样具有重要意义[33]。
研究还显示，乳酸脱氢酶水平＞350 IU/L是CRS合并急性肾损伤的独立预测因子[34]。一项多因素回归分析显示，治疗前3个月内淋巴瘤正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）的最大标准摄取值（SUVmax）与CRS严重程度呈正相关，可能反映全身性免疫激活状态[35]。对于 EBV+ DLBCL,NOS 患者，除常规 CRS 监测指标外，还应定期监测外周血EBV-DNA拷贝数，其拷贝数的快速升高可能预示EBV的再激活，进而提示CRS发生风险增加。
4 从CRS到HLH：预警识别与诊断挑战
HLH又称为噬血细胞综合征（HPS），是由原发性或继发性因素导致NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞功能受损，进而引起T淋巴细胞和巨噬细胞过度增殖、活化，并产生严重炎症因子风暴，最终导致的全身炎症反应综合征。其典型的组织病理学特征包括淋巴细胞和成熟巨噬细胞的广泛聚集，并常伴有噬血现象，多见于脾脏、淋巴结、骨髓、肝脏及脑脊液。
CRS与HLH均为过度免疫反应导致的临床综合征，具有相似的炎症因子风暴表现，CRS 主要为免疫系统过度激活，而HLH更侧重于免疫调节功能缺陷及噬血现象的出现。值得注意的是，CRS亦可能进展为HLH，后者病情进展迅速、致死率高，因此早期识别和干预对改善患者预后至关重要。对 CRS 患者应建立动态监测体系以早期识别向 HLH 的转化。一旦确诊 HLH，需及时调整治疗策略，从针对 CRS 的对症支持治疗转向 HLH 标准方案（包括免疫抑制治疗及多器官功能支持治疗）。
目前，国际上广泛应用的HLH诊断标准是2004年由国际组织细胞协会制定的HLH-2004标准[36]。当CRS患者出现肝功能急剧升高、持续高热伴血细胞减少时，需高度警惕HLH转化。其中，铁蛋白＞10 000 ng/mL对HLH的诊断具有较高特异性。为进一步明确诊断，可进行可溶性白细胞介素-2受体/CD25（sIL-2R/sCD25）检测、NK细胞活性分析和骨髓穿刺等。为便于临床应用，将CRS和HLH的主要鉴别要点进行总结（表1）。
表1 CRS与HLH的主要鉴别要点
5CRS的临床管理策略
5.1 综合管理原则与多学科协作
EBV+ DLBCL,NOS患者一旦发生CRS，需迅速启动分级评估、多模式个体化干预策略。治疗应遵循以下原则：
1 根据CRS 严重程度采取阶梯式干预；
2 结合患者年龄、基础疾病、器官功能状态等制定个体化方案；
3 需血液肿瘤科、重症医学科、感染科、病毒学等多学科团队紧密协作。
此外，与EBV阴性病例相比，该类患者的CRS管理亦需额外考虑病毒再激活的控制、长期免疫重建等问题。
5.2基于严重程度的阶梯式干预
根据CRS的严重程度，治疗应采取阶梯式干预策略[24,37-38]：
1轻度 CRS（1~2 级）：以支持治疗为主，包括退热、补液、维持电解质平衡；根据血氧饱和度给予适当氧疗；严密监测生命体征及实验室指标；对存在高危因素的患者，可考虑预防性使用IL-6受体拮抗剂托珠单抗；加强感染预防措施（如环境隔离、预防性抗感染治疗）。
2中度 CRS（3级）：首选IL-6受体拮抗剂治疗，通过阻断IL-6信号通路迅速缓解发热和低血压，需警惕托珠单抗可能增加EBV、乙型肝炎病毒再激活风险。若托珠单抗治疗效果不佳或存在禁忌，可选用糖皮质激素（具有广谱抗炎作用，抑制免疫细胞活化和细胞因子产生），但需权衡疗效与免疫抑制风险。同时监测血压并给予血管活性药物支持，按需给予呼吸支持，维持水电解质平衡；对于合并高细胞因子血症者，可考虑早期进行血浆置换。
3重度 CRS（4~5级）：需使用大剂量糖皮质激素冲击治疗，对于托珠单抗耐药的重度CRS，可加用IL-1受体拮抗剂（阿那白滞素）或JAK抑制剂（芦可替尼），尤其适用于合并HPS表现的患者[39-40]。必要时给予机械通气、体外膜肺氧合（ECMO）、多种血管活性药物联合循环支持、连续性肾脏替代治疗（CRRT）及其他器官功能支持治疗。血浆置换适用于合并高细胞因子血症者，可有效清除循环中的炎症介质和细胞因子，建议在传统治疗效果不佳时早期应用。
5.3 针对EBV+ DLBCL,NOS的特异性管理
EBV+DLBCL,NOS患者合并CRS的治疗需特别关注针对原发病的根本性治疗和EBV感染的控制：原发病治疗方面，在积极进行支持治疗和抗细胞因子治疗的同时，应尽快启动或调整针对淋巴瘤的有效化疗或靶向治疗方案。EBV感染控制方面，需密切监测外周血EBV-DNA拷贝数，可考虑预防性抗病毒治疗，常用药物包括更昔洛韦、缬更昔洛韦或膦甲酸钠。
需注意，此类药物主要抑制EBV的裂解性复制，对处于潜伏感染状态的肿瘤细胞作用有限，且不能替代抗肿瘤治疗。若监测到外周血EBV-DNA拷贝数持续升高，建议进一步检测EBV感染的淋巴细胞亚群[7]。
此外，可考虑采用EBV特异性细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）治疗，通过回输体外扩增的、能特异性识别EBV抗原的T细胞，该疗法旨在重建针对EBV感染细胞的免疫监视，在控制病毒复制、清除EBV阳性肿瘤细胞方面具有潜力，理论上可从源头上减轻驱动CRS的免疫刺激，但其应用时机、安全性及与抗细胞因子治疗的协同作用，仍需更多临床研究进一步探索。
5.4 感染的预防与控制
需特别注意的是，在CRS治疗过程中，患者因自身免疫功能低下、细胞因子风暴导致的免疫紊乱，以及治疗药物（如糖皮质激素、IL-6拮抗剂等）引起的免疫抑制，多重因素叠加导致感染风险显著增加。因此，必须积极采取以下预防与控制措施：对中性粒细胞减少的患者应实施保护性隔离，减少外源性感染风险；对于合并低丙种球蛋白血症的患者，可考虑静脉注射人免疫球蛋白，以增强被动免疫；根据风险分层，预防性给予抗病毒及抗真菌药物；一旦出现中性粒细胞减少伴发热，应立即给予广谱抗生素，并根据病原学检测结果调整抗感染方案[41-42]。
5.5 靶向治疗新方向
对疾病分子机制的深入理解为开发新型靶向治疗提供了前所未有的机遇。鉴于NF-κB通路在CRS驱动中的核心地位，靶向该通路的药物具有较大潜力，是未来重要的研究方向。JAK/STAT通路抑制剂（如芦可替尼）不仅能阻断IL-6等多种细胞因子的下游信号转导，也可能直接抑制EBV激活的肿瘤增殖通路，在HLH的治疗中已显示出良好前景[39-40]。
6 小结
EBV+DLBCL,NOS合并CRS是一种病理生理机制复杂、临床表现凶险、预后极差的疾病。其诊治水平的提高，有赖于对EBV感染、肿瘤生物学与宿主免疫系统之间复杂相互作用的深入解析。目前，该领域仍存在诸多未解决的临床问题。
未来，随着对疾病生物学认识的深化及治疗技术的发展，研究应聚焦于新型评估与治疗策略的开发，以及多学科协作体系的优化。例如，可整合临床指标、分子特征与影像组学等多维度信息，构建基于人工智能与机器学习预测模型，以建立更精准的风险分层系统，指导临床实施预防性干预；同时，需进一步推动并完善多学科协作诊疗模式，最终实现EBV+DLBC,NOS合并CRS患者的有效防控和早期精准诊疗。
（本文编辑：李慧文）
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